使用動物開展實驗來評價候選藥物的療效（xiào）、代謝及潛在的毒性是新（xīn）藥研發不可或缺的環節。在新（xīn）藥研發過程中，不僅要開展動物實驗，且（qiě）動物實驗還要嚴謹。如果動物實（shí）驗設計（jì）和實施過程不嚴謹，同樣會出問題。如因出現嚴重不良反應而被召回的“新藥”反應停和萬絡，之（zhī）所以在上市前（qián）沒有發現其毒副作（zuò）用，不嚴謹的動物實驗結果難辭其咎。下麵本文將以這兩個典型的案例來說（shuō）明不嚴謹的動（dòng）物實驗所導（dǎo）致（zhì）的危害。

01、“反應停”

約（yuē）60年前，一款緩解（jiě）孕婦晨吐的鎮靜藥沙利度胺（Thalidomide），商品名“反應（yīng）停”，在上市五年後，因被發現（xiàn）可（kě）導致嬰（yīng）兒海豹胎（四肢短得就像海豹的鰭足）和其它畸形而被叫停使用。反應停是上個世紀50年代由聯邦德國格蘭泰公司（sī）投入開發的一種鎮靜類藥，其聲稱該藥物能夠顯著（zhe）抑製孕（yùn）婦晨吐等妊娠反應（yīng）。1957年10月，反應停正式投（tóu）放歐洲市場，不（bú）久後（hòu）進入日（rì）本市場，並在此（cǐ）後的不到一年內（nèi），風靡歐洲、日本、非洲、澳洲和拉丁美洲。但在（zài）申請美國上市許可時遇到了美（měi）國食品藥品監督管理局仔（zǎi）細而繁瑣的市場（chǎng）準入調查，最終沒能得到進入美國市場的許可。

到1960年，有醫生發現歐洲（zhōu）新生（shēng）兒畸形比率異（yì）常升高。澳大利（lì）亞產科醫生威廉·麥（mài）克布裏德第（dì）一個把他們（men）和“反應停”聯係（xì）起來，並在英（yīng）國《柳葉（yè）刀（dāo）》雜誌上發表（biǎo）了（le）“反應停”能導致嬰兒（ér）畸形的研究論文（wén）。在麥克布裏德接（jiē）生的產婦中，許多人產下的嬰兒患有罕見海豹胎畸形症狀，而這些產婦都曾經服用過（guò）“反應停”。1961年11月，格蘭泰撤回聯邦德國市場上所有反應停，不久（jiǔ）其他國（guó）家也相繼停售，但（dàn）此時已經有萬餘名（míng）因服用（yòng）反應停而導致畸（jī）形的胎兒出生。由於這一事件，格蘭泰支付（fù）了1.1億西德馬克（kè）的賠償，並破（pò）產倒閉。

在反應停上市前，格蘭泰公司使（shǐ）用（yòng）大鼠開展了動物實驗研究（jiū），但並沒有發現畸形（xíng）大鼠出生（shēng），後續調查證明，他們的動物實驗設計非常（cháng）不嚴謹。

首先，沙利度胺在大（dà）鼠體（tǐ）內（nèi）的半衰（shuāi）期約為半小時（shí），而在人體內的（de）半衰期則有7.3小（xiǎo）時之久。因此，沙利（lì）度胺在大鼠體內會很快被代謝掉。其次，抗氧化物如穀胱甘肽（tài）可以抑製沙利度胺引起的細胞凋亡，而大鼠比人（rén）類具有更多（duō）的抗（kàng）氧化劑，這些抗氧化劑可保護它們的胚（pēi）胎免受沙利度胺引起的破壞。因此，可以說大鼠並不是一款可以充分評估（gū）沙利度胺毒性（xìng）的實（shí）驗動物物種，相較（jiào）而（ér）言，使用非人靈長類動物則很容（róng）易觀察到沙利度胺對胚胎發育的影（yǐng）響。

另外一個容易被忽略的因素是，大鼠為多胎生產實驗動物，其分娩又多發生在夜間，且母鼠有吃掉發育畸形仔（zǎi）鼠的習慣。因此，當實驗人員（yuán）白天檢查生產情況時往往隻（zhī）能觀察到健康的出生（shēng）個體。雖然窩平均（jun1）產子數可能有少（shǎo）許減少，但通常也不會引起注意。後續通過剖腹（fù）產和夜（yè）間觀察大鼠產子確實發現在懷（huái）孕特定階段給（gěi）予沙利度胺，大鼠也可以產下畸形的胎兒。也就是說，如果當（dāng）時格蘭泰公司在開展動物實驗時能夠考慮到這個細節，改為剖腹產或（huò）想辦法直接觀察大鼠產子時（shí）的情況，或許就可以觀察到反應停的不良反應，從而避免悲劇的發生了。但格蘭泰公司1956年發表的沙利度胺的動物實驗相關文章（zhāng）中顯（xiǎn）示其動物實（shí）驗既（jì）沒有設置安慰劑組，也（yě）沒有交代給藥持續時間，更沒有進行雙盲對照實驗（yàn）設計，如此不嚴謹（jǐn）的實驗設計，其團隊注意不到動物實驗的細節問題也就一點都不意（yì）外了。綜上，正是由於沙利度胺在上市（shì）前（qián）的動物安全（quán）性（xìng）評價實（shí）驗存在嚴重的缺（quē）陷，導（dǎo）致其毒副作用沒能被及時發現（xiàn），才最終導致了反應停悲劇的（de）發生。

02、“萬絡”

如果說反（fǎn）應停事件還隻是（shì）新（xīn）藥研發和審批不健全（quán）時代的產物，那麽萬（wàn）絡的匆忙上市和退市則是在利益驅動下，當代藥物研發中由於動物（wù）實驗的不嚴謹而造成嚴重後果的經（jīng）典（diǎn）案例。

身體（tǐ）在經曆發燒、疼（téng）痛或（huò）炎症反應時，往往會通過抑製或阻斷身體內不同部位的前列腺（xiàn）素分泌來緩解（jiě）症狀。比如退燒藥布洛芬和對乙酰氨基酚就是通（tōng）過抑製下丘腦前（qián）列腺（xiàn）素合成（chéng）活性來調控體溫調節中樞內的體溫調定點，促使其恢複正（zhèng）常而實現退燒的。阿司匹林則（zé）通（tōng）過抑製前列腺素合成來實現其鎮痛、退熱和抗（kàng）炎的功效。

上述這些具（jù）有抑製或阻斷身體不同部位前列腺素分泌（mì）或功能的藥物隸屬於非選擇性環氧化酶抑製劑。它（tā）們（men）都是通過非特異性地抑製或（huò）阻斷環氧化酶（COX，又稱（chēng）前列腺素內氧化酶還原酶）活性，進而實現其抑製（zhì）前列腺素合成功能來實（shí）現藥效的。COX是（shì）催（cuī）化花生四烯酸轉化為前（qián）列（liè）腺素的關鍵酶，它有兩種同工酶，COX-1和COX-2。COX-1除了下丘腦（nǎo）外，還在血管、胃、腎等多種組織中表達，參與血管舒縮、血小板聚集、胃粘膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調節，具有保護胃腸黏膜、調節血小板聚集、調節外周血管的阻（zǔ）力和調節腎（shèn）血流（liú）量分布的功能。因此，這些非選擇性環氧化酶抑製劑類藥物在（zài）發（fā）揮其藥效的同時也會抑製廣泛表達在身體其它部位的COX-1而產生副作用，最典型的副作用就是引起胃部不適，甚至胃潰瘍和胃出血（xuè）等。

COX-2則是誘導表達型，隻（zhī）有在身體經曆了諸（zhū）如（rú）化學和機械損（sǔn）傷或微生物感染後才會激活。因此（cǐ），如果能開發出一種藥物可以選擇性地阻斷COX-2的（de）功能，就有望避開上述（shù）非選擇性環氧化酶抑製劑類藥物（wù）的副作用。

上個世紀九十年代，製藥界（jiè）的巨頭之一默克公司啟（qǐ）動尋找COX-2特異性抑製劑的研究。他們很快推出了（le）一款新藥-羅非昔布，商品名“萬絡”。並通過8000 多（duō）名患者的臨床實驗證明了（le）該藥在治療類風濕性關（guān）節炎時比（bǐ）當（dāng）時廣泛使用的同類藥物萘普生具有更少的胃腸道副作用，差不多將胃腸道事件的風險降低了一半。 但（dàn）由（yóu）於過於關注其對胃腸道的副作用，默克公司在研發萬絡的過（guò）程中有意或無意地忽略了該藥對心血管係統的嚴重副作用（yòng）。且在不斷出現心血管不良反應報告的（de）情（qíng）況下仍沒得到重視。直到默克（kè）公司繼續研（yán）究萬絡在預防腺瘤性息肉等其他適應症時坐（zuò）實了其心血（xuè）管風險後，該藥才被從市場上撤回。但此時僅美國就約有400萬美國人（rén）服用了萬絡，美國食品藥品管理局的一（yī）個（gè）調查員估計，約有十四萬人可能因此導致心髒病發作，其中6萬人或將因此死亡。

排除其它各種涉及公司經濟利益（yì）等原因外，不嚴謹的動物實（shí）驗（yàn）結果也是萬（wàn）絡能夠最終通過審查上市的原因之一。早在萬絡上市之前，賓夕法尼亞大學醫學博士加勒特·菲茨傑拉德領導研究（jiū）小組就觀察到萬（wàn）絡抑製了前列環素生成。鑒於前列環素對心髒具（jù）有潛在的保（bǎo）護作用（yòng），加勒特推測該藥可能有導致心髒病和中風的風險。但這並沒有引（yǐn）起默克公司的足夠重視，他們也沒有就此開展更（gèng）為嚴謹的動物實驗來（lái）分析萬絡在心血管方麵的風險。

而在該藥退（tuì）市後，更進一步的研究結果顯示，選擇性地敲除血管內壁細胞中的COX-2會使小（xiǎo）鼠出現血栓和高血壓。這（zhè）些小鼠就像服用萬（wàn）絡的人類一樣，前（qián）列環素也出現了下降。想（xiǎng）象一下，如果默克（kè）公司在萬絡上市前就能（néng）夠（gòu）使用COX-2敲除小鼠開展一個並（bìng）不需要花費太長時間和精力的（de）研究，或（huò）許就可以（yǐ）挽救成千（qiān）上萬人（rén）的生命。

上述兩個案例告訴我們，藥物（wù）研發期間的動物實驗不僅不可（kě）或缺，而且還需要選（xuǎn）擇最（zuì）合適的實驗動物（反應停（tíng）應使用猴，萬絡應補充基因敲除（chú）小鼠），且對（duì）任（rèn）何潛在的風險因素都應給予重視，並通過（guò）嚴謹和（hé）充分的動（dòng）物實驗（yàn）加以檢測（cè）和驗證。