前言（yán）

眼部解剖結構（gòu）的種屬間差異，可改變藥物在（zài）眼內局（jú）部（bù）相互作用的方式，無論是眼部局（jú）部給藥還是全身（shēn）給藥。因此，了解這些種屬間的差異，以及它們如何影響藥物（wù）在眼部（bù）的安全性或藥（yào）效數據是（shì）非常重要的。眼睛是一個複雜的組織（zhī）係（xì）統，整合成一個功能性的感覺（jiào）器官。

書接上回《常用實驗動物的眼部（bù）比較解（jiě）剖學》，本文咱們繼續討論眼部其它組織的解剖等特點。

07、 房水

房水是一種（zhǒng）透明的水樣液體，含有離子（zǐ）、蛋白質和其他營養物質。它為角（jiǎo）膜、晶（jīng）狀體、小梁網等無血管的（de）結構提供營養，並清除廢（fèi）物。它在維持眼壓、眼球形狀，以及眼睛的屈光係（xì）統等（děng）方麵起著重要作用。

房水處於（yú）相對快速流動的恒定狀態，並受（shòu）晝夜波（bō）動的影（yǐng）響。流速是評估藥物在眼前節的相（xiàng）對動力學時的一（yī）個重要考（kǎo）慮因素。當評價藥（yào）物在眼（yǎn）前節的相對（duì）動力學時（shí），流速是一個（gè）重要的考慮因素（sù）。較高的流速可能有助（zhù）於增加清（qīng）除率（lǜ）。完全循環周轉可能隻需要一個小時。各種屬的平均房水流速見表1.4，平均房水量見表1.5。

表1.4 平均房水（shuǐ）流速(μL/min)

表（biǎo）1.5 平均房水量（liàng）（μL）

08、虹膜、睫狀體、小梁網（wǎng）和（hé）房水

虹膜是肌肉發達的隔膜，通過放大或縮小瞳孔來控製進入眼內（nèi）的光線量。它是圓（yuán）環狀的，除了（le）豬的虹膜是一個具有豎直裂縫的橢圓形。虹膜將房水分隔為兩個腔室。前房代表角膜和虹膜之間的空間，後房代表晶狀體和虹膜之間的空間。虹膜在虹膜角膜角（前房角）與角膜相連。

睫狀體位於（yú）後房，負責房（fáng）水的產生、晶狀體調節和（hé）房水經葡萄膜鞏膜外（wài）流。睫（jié）狀體（tǐ）主要由睫狀（zhuàng）肌組成，但具（jù）有絨（róng）毛樣的放射狀突起，其被（bèi）稱為睫狀（zhuàng）突，並負責房水的產生。睫狀突也通過被稱為懸韌帶的蛋白絲與晶狀體相連。懸韌帶將（jiāng）晶狀體固定在適當的位置，並允許睫狀肌（jī）對晶狀體施加作（zuò）用力（lì）以進行（háng）調節。

來源於血漿的（de）房水由睫狀突的上皮細胞分泌到後房。它通過瞳孔流入前房，大部分經小梁網在虹膜角膜角處流出。

位於前房虹膜角膜角的小梁網由（yóu）交聯的（de）膠原纖維（wéi）網和一些內皮樣細胞組成。它將（jiāng）房水過濾入（rù）Schlemm管（並（bìng）非所有種屬中（zhōng）均存在（zài））、集液管、房水靜脈，最後進（jìn）入靜脈循環。這構成了常規的流出途徑，占房水（shuǐ）流出的大部分。小梁網損傷或虹膜角膜角變窄可導致流出量改變，引起眼內壓升（shēng）高（gāo）或下降。

房（fáng）水（shuǐ）流出的非常規途（tú）徑，又稱葡萄膜鞏膜途徑，包括房水經（jīng）睫（jié）狀體上腔引流至鞏膜和脈絡膜。它很難測量，因此，與實際排出的（de）房水量相關的數（shù）值範圍（wéi）很廣（guǎng）。一些（xiē）人估計它（tā）可（kě）能是一個主要的房水流出通道。例如，有報（bào）道，在人類中葡萄膜鞏膜途（tú）徑可占房水總流出的 4-60%，在兔中占 3-8%，而在非人靈（líng）長類動物中高達 60%。目前（qián），認為該（gāi）途徑是實驗（yàn）動物房水的次要流（liú）出途徑。

09、晶狀體

晶狀體可（kě）對入（rù）射光焦點進（jìn）行最（zuì）終微調，它（tā）由3個主（zhǔ）要部分組（zǔ）成：

晶狀體囊：晶狀（zhuàng）體囊是包圍晶狀體的膠原膜，通過彈性張力提供支撐。

晶狀體上（shàng）皮：該結構（gòu）位於前囊膜下方的一層。晶狀體上皮細胞提供穩態支持，並具有（yǒu）再生（shēng）能力。隨著年齡（líng）的增長，它們遷移到晶狀體（tǐ）赤道部，壓縮成細長形式，失去細胞核，成為新的（de）晶狀體纖維。

晶狀體纖維：晶狀體纖維是（shì）含有晶狀體蛋白的細長的透明（míng）細胞，晶狀體蛋白對晶狀體的折射特性（xìng）至關（guān）重要。晶狀體纖維沒（méi）有散射光的內部細胞器（qì），如細胞核（hé）、內質網和線粒體。它們依靠房水提供營養和清除廢物。晶狀體纖維分為皮質和核。晶狀體蛋白是一組結構複雜的水溶性蛋白（bái）質，在晶狀體纖維內排列緊密，以（yǐ）增加晶狀體的折射（shè）率（lǜ），同時保持透明度。晶狀體纖維（wéi）根據其“年齡”和位置分為皮（pí）質纖維和核纖維。晶狀體（tǐ）外層較新的、較軟的晶狀體纖維是皮質纖維。隨著年齡（líng）的增長，新的皮質纖維的發育使其受到更（gèng）多的壓迫。位於更中央，成（chéng）為晶狀體核的一部分的則是核纖維。晶狀體核隨著年齡的增長（zhǎng）將變得更大、更硬，因為更多的晶狀體纖維將被整合入該區域。

各個物（wù）種的晶狀體大小和形狀不同（tóng），參見表 1.6。在齧齒類動物中，晶狀體約占整個眼睛體積的 70%。

在討論晶狀體的各區域時，術語類似於地球的（de）描（miáo）述。前極是（shì）指前表麵的中心（xīn），後極是後表（biǎo）麵的中心。晶狀體在赤道處分（fèn）為兩個半球，而赤道則是兩個極之間的圓周。

表1.6 晶狀體形狀（zhuàng）和尺寸比較

10、玻璃體

除小鼠和大鼠外，玻璃體占據了眼睛體積（jī）的大部分。玻璃體澄清、呈凝膠狀，主要由水、一些透明質酸（suān）、少量鹽和少量（liàng）細胞所組成。它（tā）還具（jù）有由膠原蛋白和一些蛋白質組成的超微結構（gòu），使其具有凝膠樣的稠度。隨著玻（bō）璃體的（de）老化，它變得不像凝膠（jiāo），而更（gèng）像水，且其無再生能（néng）力。被移除的玻璃體最終將被房水（shuǐ）替代。玻（bō）璃（lí）體的流動（dòng）已有（yǒu）報道，但是否存在前後對（duì）流，或該流動是否為與掃視性眼球運（yùn）動（dòng）相關的剪（jiǎn）切力的結果，仍存在爭議。無論如何，玻璃體液並不（bú）是完全停滯的。

平均玻璃體體積見表 1.7。對於人類，報道的範圍約為 3.5-5.4 mL，然而，如表所示。目前可接受的平均值為 4 mL。了解玻璃體的體積以（yǐ）及（jí）玻璃體腔（qiāng）的（de）一般形狀，對於確定動物與人類的比例比較，在玻璃體注射的藥理學和毒理學研究中考（kǎo）慮供試品在玻璃體內的擴散（sàn），及其與視網膜神經感覺層的接觸是非常重要的。

表1.7 各種屬平均玻璃體體積（jī）（mL）

11、眼底（dǐ）、視（shì）網膜和脈絡膜

“眼底”這個術語代表了（le）當有足夠的（de）光源直接透過瞳孔進行觀察時，可以（yǐ）在眼睛後部看到的所有結構。它包括視神經乳頭、視網膜血管、視網膜神經感覺層、色素上皮層、反射絨氈層（céng）（對於存在該結構的（de）種屬）和脈絡膜血管（當其沒有被色素遮蔽時（shí））。眼（yǎn）底視圖的多樣性（xìng）示例見圖 1.3。

圖（tú）1.3 a食蟹猴具有黃斑和視盤，其眼底血管營養該區域，與人類似；b 犬眼底顯示（shì）出反射性的絨（róng）氈層；貓類似。c 小型豬的眼底有色素變化，在其視神經（jīng）乳頭上方的無色素區域可見脈絡膜血（xuè）管；d 白化兔子有髓鞘化的神經纖維（wéi）和血管分布，在視神經乳頭上方和下方（fāng）有清晰可見的脈（mò）絡膜血管（guǎn）：e 白化大鼠具有從視神經乳頭處延（yán）伸的放射狀血管；小鼠類似（sì）。

顯然，各種屬間存在著較大的差異，這對於種屬選擇和藥物相關眼部（bù）變化的解釋均很重要。人類的眼底與（yǔ）非人靈長類動物（wù）最為相似，包括黃斑和中（zhōng）心凹等其它實驗（yàn）動物中所沒有的特殊結構。

視神經（jīng）乳頭又稱視盤或盲點 （因該區域無視網（wǎng）膜神經感覺層），是（shì）視神經以及視網膜主要的動靜脈進入眼內的入口。它的髓（suǐ）鞘化（在大多數情（qíng）況下）使其呈（chéng）白色外觀。視神經乳頭在眼內的位置可能有所不同（tóng），通常遠離視力中心（xīn）區域（圖 1.3）。在兔子中，髓鞘在視神經乳頭兩側的水（shuǐ）平麵上延伸（shēn）到神經纖維中。視神經乳頭也是杯狀（zhuàng）的，兔子的視杯是各實驗動物中較深的。慢性眼壓升高（青光眼的特征）可（kě）影響視神經乳頭形狀和方向的改變。

視網膜血管（guǎn）為視網膜內層結構如間質細胞和神經節細（xì）胞提供營（yíng）養。同時，視（shì）網膜血管係統為（wéi）視網膜提供結構支持，並幫（bāng）助散發與進（jìn）入眼睛的光能相關的熱量。大多數實驗動（dòng）物以及人類在整個（gè）視網膜（mó）內（nèi）層都有發育良好的視網膜血管係統，稱為 holangiotic。而兔子是例外，其視網膜（mó）血管（guǎn）係統被稱（chēng）為 merangiotic，其中視網膜血管被限製為從視神經輻射的（de）水（shuǐ）平（píng）麵上的軸向血管（圖 1.4)。

圖1.4 兔眼底熒光素血管造影呈現merangiotic 血管排列。其（qí）視網（wǎng）膜血管僅限（xiàn）於（yú）視網膜神經感覺層的一個小區域（左上角)。彩色插圖（tú）和箭頭（tóu）示意造影片（piàn）中血管的一般區域

視網膜神經感覺（jiào）層由數層結構所組成（圖1.5）。最外層是光感受器，由視錐細胞和視杆細胞組成，與光線反應，使（shǐ）視覺成為可能。一般而言，視錐細胞負責白天的色覺 （波長由視錐細胞外段的視（shì）紫紅質的（de）亞型決定）和更高的視覺靈敏度。它們需要充足的光線才能發揮作用。視杆細胞（bāo）是為（wéi）弱光的功能而設計的，視覺靈敏度（dù）較低，對顏色不敏感。在大多數（shù）脊椎（zhuī）動物中，視杆細胞的數量超過視（shì）錐細胞。隨後的層（céng）包括外核層，由光感受器的細胞核組成。其次是（shì）外叢狀層，即光感受器和雙極細（xì）胞（bāo）之（zhī）間的突觸。而雙極細胞、無（wú）長（zhǎng）突細胞、水平細胞和Müller細胞位於內（nèi）核層。這些細胞參與分子伴侶和（hé）二次信號處理。這些細胞與神經節細胞層之間的突觸稱（chēng）為內叢狀層。神經節細胞層（céng）包含神經節細胞體（tǐ），在信號傳遞到大腦視覺皮層之前，神（shén）經節細胞體進一步處理（lǐ）信號。最內層，即神（shén）經纖維層，由神經節細胞的軸突組成，它（tā）們走向並形成視神經。覆蓋在神經纖（xiān）維層上的（de）是一層被稱為內界膜的保護（hù）膜。

圖1.5 非人靈長類（lèi） NHP和 Sprague Dawley 白化大鼠視網（wǎng）膜細胞解剖結（jié）構的比較，將視網（wǎng）膜（mó）色素上皮RPE 對準。注意 NHP 內核層和（hé）神經節細胞（bāo）層中信號處理細胞的數量（liàng）明顯較多。

該（gāi）膜（mó）可作為玻（bō）璃體（tǐ）內注射藥物（如（rú）某些腺相關病毒(AAV)載體）的屏（píng）障，防止暴露於潛在的細胞結構。這些視網膜內的細胞厚度或數量因位（wèi）置而異（yì），從中央（通（tōng）常細胞密度較高，視覺較敏銳）到周邊（通常（cháng）信號處理細胞/感光細胞較少）皆不同。這些層的組成也可能因物種不（bú）同而有很大的差異。圖（tú） 1.5 比較了食蟹猴視網膜和（hé） Sprague Dawley 大鼠視網（wǎng）膜的顯微鏡視圖。猴子是一種以視覺為導向的動物，而夜行性的大鼠視力相當差（在黑暗環境（jìng）中不需要良好的視力），這可從兩隻（zhī）眼睛複雜程度的相對差異中明顯看出。

大多數動物的（de）視網膜上都有一個視錐細胞密度（dù）較高的區域，用於增加（jiā）視覺（jiào）敏銳度。它（tā）通常在（zài）視網膜的中央區城，該中央區域的視覺往往是最重要的，但並不總（zǒng）是如（rú）此（兔是一個例外）。在人（rén）類和非人靈長類動物中，該區域稱為黃斑。在黃（huáng）斑中（zhōng）有（yǒu）一個較小（xiǎo） (1-2 mm）的區域被稱為中（zhōng）心凹，僅含有視錐細（xì）胞（bāo），負責大多數高分辨率的日間視覺。黃斑由（yóu）於其淡黃色（sè）的色素沉著，易於被發現。該色素可以過濾紫外線，具有保（bǎo）護（hù）作用。中心凹區域缺乏常見的視網膜細胞和視網（wǎng）膜血管，以使光線以盡可能（néng）少的中斷（duàn）到（dào）達光感受器（圖 1.6）。這導致視網膜的凹陷（xiàn），其即為黃（huáng）斑中心凹（圖 1.7）。

圖1.6食蟹猴黃斑區的熒光血管（guǎn）造影圖，顯示中心凹無血管區（qū）（直徑約 1 mm）

圖1.7 食蟹猴黃斑中心凹的 H&E 組織學切片

在其它物種中，視錐細（xì）胞（bāo）集中的區域根據其形狀通常被稱為中央區域（yù）或條紋狀視覺區域。圖 1.8 顯示（shì）了其形狀和（hé）一般位置（zhì）的一（yī）些示例。由於缺乏黃（huáng）斑中存在的黃色色素，因此（cǐ）難以肉眼檢測。

圖1.8 視神經乳頭 ONH 和中央/條（tiáo）紋狀視覺區域（暗區）的相對位（wèi）置示例。(a）人和非人靈長類動物 （b）犬（quǎn）（c）小型豬（d）兔。值得注意的是（shì），覓食/狩獵的物種具有（yǒu）更集中的視錐（zhuī）細胞，而地麵生存的兔（豬物）主要關注從上方接近（jìn）的捕食者，具有較高的視覺區域排列。S上側，I下側，N 鼻側，T顳側

在光感受器下麵是一層上皮細胞，稱為視網膜色素上皮（RPE），即使是白化的動物。這些細胞負責光感受器（qì）的維持和營（yíng）養。它們僅鬆（sōng）散地附著在光感受器上，因此，該連（lián）接處是視網膜脫離的主要位置，無論是在體內還是在組織學處理過程（chéng）中。在非白化動物中，這些細胞含有不同程（chéng）度的黑色素。

透明絨氈層是一種藍色/綠色/黃色的反射層，在非臨床研究的實驗動物中，僅犬和貓才有此層結構。其大小因動物而異，位於眼底上半部。人們認為，這種結構的反射特性在昏暗的光線情況下（xià）反射加強了光線（xiàn），從（cóng）而增強了弱光視覺。然而，由（yóu）於光線現（xiàn）在（zài）是彌散的，它不會增加視覺的敏銳度。具有絨（róng）氈層的物種之間（jiān）存在各種結構差異。犬和貓在 RPE 下方的（de）脈絡膜區域均有一層層狀細胞，因此，它可被（bèi）認為是脈絡膜層（céng）的一部分。該（gāi）層細胞呈細長多邊（biān）形，它們含有杆狀結構，通常與（yǔ）視網膜平（píng）行排列。其（qí）細胞深度、杆狀結構的數（shù）量以及它們的精確定（dìng）位都（dōu）會影響所（suǒ）反（fǎn）射（shè）的波長（顏色）。在具有反射性絨氈層的眼睛中，覆蓋在 RPE 上的色素較少或根（gēn）本沒有色素（否則會破壞放大（dà）光線的（de）目（mù）的），從而使絨氈層的顏色顯示出來。據報道，犬的眼睛中心厚度範圍為 18-20 層細胞，而貓的眼睛中心略厚，約為 35 層細（xì）胞。這一層結構對藥物在眼內的藥代動力學/組織分布（bù）的潛（qián）在（zài）作用尚不清楚。已有文獻證明 Bruch 膜在絨氈層區域更薄或不存（cún）在。

與視網（wǎng）膜相關的最外層是脈絡膜。脈（mò）絡（luò）膜是由多種色素組成的血管層，可為外（wài）層視網膜提供營養並清除 RPE 和光感受器中的廢物。在脈（mò）絡膜的最（zuì）內層區域，在RPE 層下（xià）方有一個（gè）稱為 Bruch 膜的結構。該結構（gòu）有5層，其厚度為2-4 μm。它是血-視網（wǎng）膜屏障的重要組成部分，隨年齡增長有增厚的趨勢。RPE 須將營養物質和廢物運輸路過 Bruch 膜，它與年齡相關的增厚被認為可能會導致廢物堆積和玻璃（lí）膜疣（黃斑（bān）變性的前兆（zhào））的形成。脈絡（luò）膜的最外層區城與（yǔ）鞏膜相鄰。鞏膜和脈絡膜之間的區城，即脈絡膜上腔，可接受少量液體或混懸液的給藥，且已有報道稱這是長效給藥的另一（yī）眼內（nèi）給（gěi）藥途徑。

小 結

眼睛由許多單獨的組織組成，它們共同作用，聚（jù）焦反射光，捕獲圖像，並通過視神經將該圖像處（chù）理和傳輸到大腦。本篇中的解剖學描述討論（lùn）了這些（xiē）結構的少量信息，供從事眼部或毒（dú）理學（xué）研究的讀者（zhě）了解。各結構（gòu）的性質及其如何作為一個整體相互作用（yòng），可探索參考文獻中（zhōng）的更多內容。

參（cān）考文獻

[1] Weir A B, Collins M. [Molecular and Integrative Toxicology] Assessing Ocular Toxicology in Laboratory Animals || Comparative Ocular Anatomy in Commonly Used Laboratory Animals [J].2013, 10.1007/978-1-62703-164-6(Chapter 1):1-21.DOl: 10.1007/978-1-62703-164-6_1.