在進行非臨床（chuáng）安全性評價中（zhōng），實驗動物常被用於了解靶器官毒性作用特征、劑（jì）量依賴性、與暴露量的（de）關（guān）係以及潛在的可逆性（如適用）等實驗中。所得信息將被用於估算人體試驗的（de）初始安全劑量和範圍，並確定臨床（chuáng）監測潛在不良反應的參數。而非臨床安全評價中的一個重要方麵就（jiù）是檢測受試物對動物生（shēng）殖係統的影響，這些（xiē）研究通常在齧齒類動物和兔上（shàng）進行。然而（ér），對（duì）於（yú）許多生物藥品而言，齧齒類動物和兔往往觀察不到與人類相當的藥理學活性，則需使用非人靈長類動物（NHP）來進行測試。而對於（yú）這類（lèi）評價，需要求動物達到性成熟，那如何來證明或者確認非人靈長類動物已經達（dá）到性（xìng）成熟呢（ne）？

藥物安全性評估中最常用（yòng）的NHP品係是食蟹猴（Macaca fascicularis）。食（shí）蟹猴最早生（shēng）活於赤道附近，該地（dì）區沒有（yǒu）明（míng）顯的夏季和冬季，因（yīn）此，它們一年四季（jì）都可以有活躍的的性活（huó）動。此外，自然棲息於巴西的狨猴（hóu）（Callithrix jacchus），偶爾也被用作生殖方麵研究，但它們在預測潛在的睾丸或類固醇激素相關內分泌（mì）效應方麵的價值有限。而恒河猴（Macaca mulatta）很少用於生殖安全（quán）性研究，原因之一是其生育力具（jù）有明（míng）顯的季節性，並且生殖功能有約半年的時間都比較弱。因此本文將主要介紹食蟹猴的性成熟判定。

壹（yī）、雄性食蟹猴的性成（chéng）熟

總體而言，食蟹猴的性成熟開（kāi）始時間很難預測，並且個體差異較大。一般認為來自毛裏求斯的食蟹猴似乎比（bǐ）來自亞洲的食蟹猴更（gèng）早成熟。

雄性食蟹猴的性成熟可以（yǐ）通過精子生（shēng）成（chéng）來判（pàn）定，精子生成通常發生在骨骺（hóu）閉合（hé）之前（qián）。精子生成的（de）完成可以通（tōng）過精液樣本中存在精子（zǐ）來證明，這也是雄性性（xìng）成熟的推薦功能參數。射精的能力和精子的存在象征著整個雄性生殖係統完全成熟。

除了通過精液樣本來判斷以外，年（nián）齡、體重或睾丸體積也可作為替代的判（pàn）定（dìng）指標（biāo）。5歲5個月（yuè）且體重5.3 kg 以上（shàng）的動物被認為與其睾丸成熟有90%的（de）相關性。睾丸體積超過10mL 也能預示性成熟。用（yòng）於測（cè）定睾（gāo）丸體積的方法很重要。有（yǒu）研究表明，超聲測量比遊（yóu）標卡尺測量更準確。此外，睾丸（wán）重量在20g 以上也是（shì）睾丸成熟度（dù）的良好指（zhǐ）標。雄性附屬生殖器官（guān）的成熟與睾丸成熟直接相關。當睾丸（wán）功能發育完全（quán），即產生精子和睾（gāo）酮時，這些器官就發育完全。組織學上，如果在曲細精管中觀察到完整的精子發生，並且在附睾中發現中等或大量（liàng）的精子（zǐ），則認為睾丸完全成熟。

促黃體激素（LH）、促卵泡素（FSH）、睾酮（tóng）或（huò）抑製（zhì）素（sù）B等激素的單次（cì）測量不是性成熟的可（kě）靠生物標誌物（wù）。因為激素的分泌敏感性（xìng）高，半衰期短，因此（cǐ）自體不同（tóng）時期和個（gè）體間（jiān）變異性較大，不過睾酮水平高於20nmol/L通常可反映食蟹猴的性成熟。

貳、雌性食蟹猴（hóu）的性成熟

雌性食蟹猴性成熟最常見於至（zhì）少4歲、體重至少2.5公斤的動物，但與雄性一樣，存在（zài）一（yī）些不確定性。確認雌性食蟹（xiè）猴性成熟最可靠的方法是通過評估月經出血。食蟹猴（hóu）卵巢周（zhōu）期（月經周期）的整個持續時間為30（+5）天，月經出血發生時間為1-8 天，平（píng）均4（+1）天。但當單獨飼養時，隻有約50%的動（dòng）物表現出規（guī）則的月（yuè）經周（zhōu）期。而當合籠飼養時（shí），高（gāo）達80%的動物可出現規律的月經周期。值得注意的是，雌性食蟹（xiè）猴在一起圈養時，月經周期並不會同步。

雌性月經可以通（tōng）過每天采集陰道拭子來監測，當監測到2天及以上出血，並且至少間隔20天後能夠再次監測到出血（xuè）時，說明（míng）動物達到性成熟水平。由於動物出血時間可能較短（duǎn），因此建議堅持（chí）每天采集陰（yīn）道拭子，而不（bú）是間隔2-3天采集，不然很容易錯過月經期。而評估會陰部皮膚腫脹和皮膚發紅並不是監測月經周期性的可靠指（zhǐ）標（biāo）。原則上，也可以通過測量血清中黃體酮、17-B-雌二醇、LH 和 FSH的濃度來監測卵巢活動周期，但是需要（yào）頻繁采血。因此，不建議（yì）僅通過激素分（fèn）析的方（fāng）式評估性成熟程度。

由此可見，評判（pàn）食蟹猴是否性成熟是一個綜合的指標評價，不可僅靠單一的現象或因素來決定，使用這樣的方法更（gèng）科學，從而才（cái）能使非臨（lín）床安全評（píng）價獲（huò）得的結（jié）果（guǒ）更可靠，更有價（jià）值。

參考文獻：

Mecklenburg, Lars., C. M. Luetiens, and G. F. Weinbauer.Toxicologic Pathology Forum*： Opinion on Sexual Maturity and Fertility Assessment in Long-tailed Macaques (Macaca fascicularis) in Nonclinical Safety Studies[J].Toxicologic pathology, 2019, 47(4):444-460.